（PoM Archive）

2018. Jun-1
医学部　産婦人科学講座

「子宮体癌におけるGLP-1Rの発現とオートファジーとの関連」
Expression of the glucagon-like peptide-1 receptor and its role in regulating autophagy in endometrial cancer.
Kanda R, Hiraike H, Wada-Hiraike O, Ichinose T, Nagasaka K, Sasajima Y, Ryo E, Fujii T, Osuga Y, Ayabe T.
BMC Cancer.
2018 Jun 15;18(1):657

　子宮体癌は先進諸国では婦人科癌で最も発生率は高く、日本においても発生率は増加の一途をたどっている。近年抗糖尿病薬の一種であるメトホルミンがAMPK経路を活性化させアポトーシスを誘導し抗腫瘍効果を示すとの報告が相次いでいる。また臨床試験においてもメトホルミンが早期の子宮体癌患者の予後を改善することが示され、臨床での子宮体癌患者に対するメトホルミンの使用への関心が高まってきている。これらの報告から我々は、メトホルミンと分子生物学的な作用は異なる新規の抗糖尿病薬であるグルカゴン様ペプチド1受容体（Glucagon-like peptide-1 receptor；以下GLP-1R）受容体促進薬（リラグルチド）に注目し、子宮体癌細胞株におけるGLP-1受容体促進薬の効果と、子宮体癌の臨床検体を用いてGLP-1Rの発現と臨床病理学的因子との関連について検討した。本研究からリラグルチドは、既報と同様に濃度依存性に子宮体癌細胞の増殖を抑制した。さらにリラグルチドは濃度依存性にAMPK経路を活性化しオートファジーを誘導しアポトーシスを促進した。免疫組織化学法による解析では、GLP-1R発現は病理組織学的異型度とホルモン（エストロゲンおよびプロゲステロン）受容体発現と有意な関連性を示し、GLP-1R高発現は有意に無増悪生存期間を延長したことから、子宮体癌におけるGLP-1R高発現は予後良好因子である可能性が示唆された。オートファジーは2016年ノーベル医学生理学賞を受賞した東京工業大学栄誉教授の大隈良典氏が研究してきた事から注目を集めた細胞内の分解機構である。がんの発生や初期進展過程では、がん抑制的に作用するが、一旦浸潤がんになると、がん促進的に作用すると言われている。がんにおけるオートファジーの意義は複雑で、未だ解明されていない部分も多い。今後は動物実験での検討を行うことにより、子宮体癌に対するオートファジー誘導を標的としたリラグルチドの使用が新規治療薬になり得るかを解明したいと考える。
　本学医学部産婦人科研究室では、上記のような臨床と関連する基礎研究を多く行っています。少しでも興味がありましたら、ご連絡ください。
文責：神田 蘭香
（doctorranakATyahoo.co.jp）

（2018.07.27）

（PoM趣旨）

2018. Jun-2
医学部　外科学講座

「胃癌の再発予測および予後予測に有用な血漿エクソソームmicroRNA-23bのstage別検討」
Exosome-encapsulated microRNA?23b as a minimally invasive liquid biomarker for the prediction of recurrence and prognosis of gastric cancer patients in each tumor stage.
Kumata Y, Iinuma H, Suzuki Y, Tsukahara D, Midorikawa H, Igarashi Y, Soeda N, Kiyokawa T, Horikawa M, Fukushima R.
Oncol Rep.
2018 Jul;40(1):319-330.

　近年、患者の血液、尿、唾液といった体液を用いて、より低侵襲性な診断をおこなうliquid biopsyが話題になっている。中でも、体液中のエクソソームに内包されているmicroRNAは癌の早期診断マーカーとして、注目されている。外科研究室では、消化器癌、肺癌、乳癌といった様々な癌種で、血漿エクソソーム内包microRNAのバイオマーカーとしての有用性を検討している。今回は、胃癌患者の新たな早期癌および転移・再発予測に有用な血漿エクソソーム内包microRNAを胃癌のstage別に検討した研究を紹介する。
　まず、胃癌患者の早期転移・再発症例に有用な、血漿エクソソームmicroRNAを、2578のmicroRNAをのせたHuman miRNA Oligo chips ver.20 microRNAアレイを用いて検討し、もっとも特徴的なmiR-23bを抽出した。次に、胃癌症例232例(stage Ⅰ74例, stage Ⅱ47例, stage Ⅲ78例, stageⅣ 32例)を対象に、その臨床的意義を胃癌のstage別に明らかにした。本研究で、胃癌患者の血漿エクソソームmiR-23b値は健常人に比較して有意に低下することが明らかとなった。血漿エクソソームmiR-23b値は、臨床病理学的因子のうち、腫瘍径・深達度・肝転移およびStageと有意な関連性を示した。さらに、全症例を対象にKaplan-Meier生存曲線解析による検討をおこなったところ、エクソソームmiR-23b低発現群の全生存率(OS)と無再発生存率(DFS)は、高発現群に比較し有意に低下していた。さらに、TNM stage別に検討したところ、Kaplan-Meier生存曲線において、stage Ⅰ,Ⅱ,ⅢおよびⅣ症例の血漿エクソソームmiR-23b低発現群のOSおよびDFSは、miR-23b高発現群に比較して有意に低下した。Cox比例ハザードモデルによる多変量解析においても、miR-23bは独立した再発および予後予測因子であることが判明した。これらの結果から、胃癌のstageⅠ,Ⅱ,ⅢおよびⅣ症例において、血漿エクソソーム内包miR-23bは早期再発予測および予後予測マーカーとして有用であることが明らかとなった。
　本学医学部外科研究室では、このような臨床研究と礎研究を結ぶTranslational　researchを積極的に行っています。御興味のある方は御連絡ください。
文責：飯沼 久恵(医学部外科・医療共通教育研究センター)
（iinumaATmed.teikyo-u.ac.jp）

（2018.08.07）